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Overcoming Poor Solubility in Formulation Development 

克服溶解度差是制药和制剂开发中日益普遍的挑战. 而低溶解度(BCS II类和IV类)药物占已建立的药物产品的约20%, they represent ~40% of drugs in recent clinical trials. 许多其他有前途的原料药(活性药物成分)由于溶解度差而在开发的早期阶段被放弃.   

For oral drug products, 在常规(非功能化)制剂中，低溶性化合物由于其在胃肠道含水液体中的缓慢或不完全溶解，通常表现出有限的生物利用度和治疗效果. Specialized formulations are typically required, 以下是液体和固体剂型的常用策略: 

Liquid Oral Dose Forms 

• Cosolvents: 在含水液体配方中加入与水混溶的有机溶剂(共溶剂)可以通过改变溶剂极性和分解药物聚集体来提高药物的溶解度. Hence, 而不是将原料药作为延迟增溶的水悬浮液输送, it can be delivered in an aqueous-organic solution, i.e. already dissolved.
• Inclusion Complexes: 几种类型的分子可以在分子水平上与药物形成包合物, enhancing their solubility and bioavailability. 环糊精和特定的聚合物可以形成这样的复合物, 它们在溶液输送系统中最容易形成和稳定(再次避免了剂量悬浮液的溶解延迟). 

Solid Oral Dose Forms 

• Super-disintegrants: In oral solid dosage forms, super-disintegrants can promote rapid disintegration and, thereby, the dissolution of the tablet or capsule, enhancing the rate of drug solubilization. However, while fast disintegration of such dose forms is essential, 需要注意的是，这种方法往往不足以保证最低溶解度药物的快速和完全溶解.
• Solid Dispersion在固体载体基质中配制难溶性药物可提高其溶解度. There are many different types, 当制剂遇到含水液体时，每一种都增强药物的溶解. Two examples of these include:
  1. 固溶体:原料药分散在分子水平，允许更快的增溶速率.  
  2. 非晶态沉淀在载体-非晶态化合物中缺乏高度有序的晶格, allowing for faster dissolution. 

In some cases, 该载体还可作为沉淀抑制剂，具有额外的生物利用度益处(见 Precipitation Inhibitors below).  热熔挤压和喷雾干燥是制造过程中形成固体分散体的例子. 

Both Solid and Liquid Oral Dose Forms 

• Salt Formation将药物转化为更易溶于水的盐可以提高其溶解速度. 该技术涉及将药物与适当的酸或碱反应，生成具有增强水溶性的盐. 该技术可作为制备原料药的最后一步或通过在制剂中添加合适的赋形剂来进行, i.e. in-situ salt formation. 
• pH Adjustment改变制剂的pH值或周围环境会影响药物的电离和溶解度. 这种方法对弱酸性或碱性药物是有益的. 虽然这是最容易应用于口服液制剂, it is possible to achieve in solid formulations by the inclusion of a powdered acidifier or alkalizer – when exposed to aqueous fluid in the body; the dissolving pH modifier creates a micro-environmental (i.e. 局部的)pH变化能够加速原料药颗粒的溶解. 
• Particle Size Reduction通过磨粉等技术降低原料药的粒度, micronization, 纳米化可以显著提高其溶解速率和溶解度. 较小的颗粒具有较大的表面积体积比, 从而加速与体内含水液体接触时的溶解作用. 
• Lipid-Based Formulations以脂质为基础的制剂，如自乳化给药系统(SEDDS)或脂质纳米颗粒，可以增强亲脂性药物的溶解度和吸收. Depending on the resultant mixture’s melting point, these can be liquid or semi-solid delivery systems. 
• Surfactants表面活性剂可用于提高以下两种物质的溶解/增溶率:
  1. Liquid formulations by, e.g. 稳定胶体分散或药物胶束化, which can then dissolve/stay dissolved in the body 
  2. Solid formulations 降低药物与溶剂之间的界面张力, 改善与体液接触时的润湿和溶解.  
• Precipitation Inhibitors: 这些通常是水性聚合物，稳定水性体液中API的过饱和溶液. Typically, these do not promote solubilization of the API by themselves. However, in conjunction with the approaches above (that drive the API into solution), 这些方法通过将原料药在溶液中保持足够长的时间，以便在原料药沉淀之前被吸收到血液中，从而提高生物利用度. 

值得注意的是，增溶策略的最佳选择取决于许多因素, for example:  

• The specific characteristics of the drug molecule, e.g. 熔点，pKa, logP，吸湿性和化学稳定性 
• The required dose (mg of API)  
• The as-delivered particle size of the API 
• The intended route of administration 
• The intended patient population and their needs & preferences 
• Regulatory requirements 
• 制造过程的成本和设备可用性考虑 

为了确保所选择的方法有效地提高药物的溶解度和(从而)生物利用度，彻底的配方前研究和可靠的测试是必不可少的. 

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